VALLIM Lab
Histología hepática teñida con hematoxilina y eosina (H&E) de un ratón con esteatosis hepática.
Durante un día normal, nuestro cuerpo experimenta muchos cambios en el metabolismo, lo que requiere una adaptación rápida a diferentes condiciones. Por ejemplo, después de una comida, nuestras células pasan de percibir niveles mínimos de nutrientes como glucosa o lípidos a recibir repentinamente una gran afluencia de estos metabolitos.
Estas células deben adaptarse rápidamente a estos cambios ambientales importantes para optimizar su capacidad de absorber, utilizar o almacenar estos metabolitos para su supervivencia. La incapacidad de adaptarse a estos cambios se asocia con disfunciones metabólicas, que pueden manifestarse como obesidad, aterosclerosis y enfermedades hepáticas.
Estamos interesados en descubrir nuevos mecanismos moleculares que regulan procesos metabólicos adaptativos, utilizando una combinación de fisiología, genética y bioquímica.
Papel de los Factores de Transcripción en la Regulación del Metabolismo de Lípidos
La adaptación rápida requiere activar muchos genes, un proceso regulado por factores de transcripción. Nuestro laboratorio ha estudiado extensamente a un miembro de la superfamilia de receptores nucleares, llamado Receptor Farnesoide X (FXR). El FXR es un factor de transcripción activado por ligando, lo que significa que regula genes cuando un ligando/nutriente — en este caso, un ácido biliar — se une al receptor. Los ácidos biliares son lípidos multifuncionales que actúan tanto como moléculas señalizadoras como detergentes que facilitan la absorción de lípidos en el intestino.
El FXR regula programas génicos que mantienen la homeostasis de los ácidos biliares, pero también controla el metabolismo lipídico, en particular el metabolismo de triglicéridos en el hígado e intestino, además de regular vías hepatoprotectoras y antiinflamatorias.
También investigamos nuevos factores de transcripción mediante análisis transcriptómicos no dirigidos, en busca de nuevos mecanismos que controlen el metabolismo.
Control Metabólico a través de la Degradación del ARNm
Así como la adaptación metabólica requiere la activación de programas génicos, también existen vías que controlan el apagado de esos genes. Hemos identificado una familia de proteínas de unión al ARN (RBPs), llamada Zfp36 o Tis11, como reguladoras clave de estos llamados "interruptores de apagado". En presencia de un estímulo, estas RBPs se activan rápidamente y luego dirigen los mRNAs, de manera dependiente de la secuencia, hacia su degradación.
Hemos identificado diferentes condiciones que regulan la expresión de estas RBPs, incluido el FXR, y actualmente trabajamos en la identificación de vías reguladas a nivel de la estabilidad del mRNA. Una vía que ya hemos identificado es la síntesis de ácidos biliares.
Demostramos que el FXR induce ZFP36L1, que luego actúa para degradar la enzima limitante de la síntesis de ácidos biliares, CYP7A1. Actualmente investigamos cómo los miembros de la familia ZFP36 degradan sus objetivos utilizando enfoques bioquímicos, y qué vías afectan mediante experimentos de fisiología en ratones combinados con análisis de big data.
Función Fisiológica de los Ácidos Biliares en la Absorción Intestinal de Lípidos
Nos interesa entender cómo los lípidos dietéticos ingresan al cuerpo a través de la absorción intestinal, además de estudiar el metabolismo lipídico sistémico. Los ácidos biliares son fundamentales para la emulsificación de los lípidos alimentarios, preparándolos para su absorción intestinal. Dado que existen muchos tipos de ácidos biliares —algunos con funciones aún desconocidas—, buscamos comprender cómo los cambios en el conjunto de ácidos biliares afectan la absorción de lípidos de la dieta y la fisiología posterior.
Podemos interrumpir genes relacionados con la síntesis y el metabolismo de ácidos biliares utilizando CRISPR-Cas9 dirigido al hígado, empaquetado en virus adeno-asociados, lo que nos permite manipular tanto el tamaño como la composición del conjunto de ácidos biliares en modelos animales adultos. Nuestro laboratorio también ha optimizado métodos para medir la absorción intestinal de lípidos, incluyendo cromatografía de gases-espectrometría de masas y calorimetría por bomba de oxígeno. Utilizando estas herramientas junto con estudios de fisiología en ratones, buscamos entender cómo las variaciones en los niveles y tipos de ácidos biliares afectan el metabolismo y las enfermedades.